作者 ｜ 冯丽妃
叶酸是一种B族维生素，孕期补充叶酸已成为共识，那么，叶酸是不是越多越好？
答案是否定的。
近日，上海海洋大学水产与生命学院副教授祖尧团队通过斑马鱼研究，发现叶酸摄入不足或过量均可能导致胚胎心脏发育异常。
该研究首次阐明了叶酸对早期心脏发育的作用机制，为叶酸的合理补充剂量提供了科学依据，并为叶酸代谢研究提供了一种新的生物学模型。
相关成果发表于《生物学》。
“发光斑马鱼”揭示发育异常
叶酸代谢如何影响胚胎心脏发育？因为模式生物斑马鱼具有生长周期短、产卵量大、胚胎透明等优点，研究团队利用它们模拟人类胎儿在母体环境的发育。
作为这项研究的一大利器，作者利用一种带有特殊荧光的“发光斑马鱼”观察叶酸处理胚胎的发育全过程。
在显微镜特定激发光下，斑马鱼心血管内皮细胞呈现红色荧光，心肌细胞呈现绿色荧光。
“特异性标记的荧光可以帮助我们更加清晰且直观地看到器官发育情况。”论文第一作者、上海海洋大学水产与生命学院硕士研究生韩旭晖对《中国科学报》说。
团队发现，在斑马鱼出生3天后叶酸拮抗剂组（即叶酸代谢受抑制）发生了异常的心脏环化，而叶酸过多的实验组斑马鱼胚胎的心房和心室拉长。
团队得出实验结果，即叶酸缺乏和过量都能引起斑马鱼胚胎的心脏发育异常。
“基因剪刀”挖掘代谢奥秘
“除了叶酸摄入量不足，机体叶酸缺乏还受遗传因素影响。”
祖尧向《中国科学报》解释说，“不同的亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因型，会造成不同群体间叶酸代谢存在差异。”
据介绍，人类MTHFR基因是叶酸还原酶合成的关键基因，当该基因出现异常时，叶酸在人体内就不能还原为活性叶酸从而被细胞利用，这时就可能需要人为补充活性叶酸制剂，以规避MTHFR酶的影响。
“比如亚洲人群中存在乳糖不耐受的情况，喝牛奶后会因为缺少乳糖水解酶使乳糖不能被分解吸收，从而导致腹泻。他们可以喝酸奶或已经去除乳糖的牛奶，规避这一问题。”
祖尧类比说，“同理，叶酸代谢异常的人群无法足量代谢日常食物中获取的叶酸，可能就需要额外摄入已经被还原的活性叶酸制剂。”
她表示，人群中MTHFR缺陷通常有C677T和A1298C两种类型，而第一种突变类型在人群中出现的概率更大，且对叶酸还原酶合成的影响更大。
在DNA双链中，CC型人群为正常叶酸代谢人群；一个位点突变的CT型人群叶酸还原酶的合成效率下降了15%~30%，叶酸代谢能力较差；而两个位点全部突变的TT型人群叶酸还原酶的合成效率相较于正常人下降了30%~80%，叶酸代谢能力很差。
如何还原遗传缺陷导致的叶酸代谢异常呢？团队希望在斑马鱼身上找到答案。
他们利用“基因剪刀”技术CRISPR，对MTHFR基因碱基序列进行精准打靶编辑。
团队发现，与正常的斑马鱼胚胎相比，缺少MTHFR酶的斑马鱼胚胎显示出异常的心脏发育，这种异常类似于叶酸代谢异常的心包腔水肿和心脏环化。
他们根据原位杂交实验还发现了几种与心脏发育密切相关的基因表达发生的变化。
这些发现将为今后进一步阐述叶酸代谢对心脏发育的影响提供新的思路。
“学术领域重点关注叶酸不足对生物体发育造成的影响，通常忽略了叶酸过量补充对生物造成的影响。”
多位审稿人表示，这项工作全面阐述了叶酸过量代谢对下游代谢通路的影响，并首次发现了叶酸代谢异常会对一些基因的甲基化造成影响，为评估叶酸盲目过量补充存在的风险提供了科学依据。
准爸妈都应科学补叶酸
现在的一个趋势是，几乎所有备孕者和怀孕者都要补充叶酸。是否真需要如此？
祖尧鼓励这样做。她表示，胎儿发育初期，细胞分裂速度极快，依赖大量叶酸的参与。
当叶酸不能正常补充并加以利用，由细胞分裂速度慢导致的器官发育缺陷是不能后期弥补的，很容易发生各类先天畸形。
“即便是正常叶酸代谢人群，在没有额外补充叶酸的情况下，胎儿发育也可能出现不足。”她说，需要注意的是，过量补充叶酸或导致代谢紊乱。
因此，孕前建议检查自己的MTHFR分型，严格遵照医嘱精确补充叶酸。
目前医学界认为，在胎儿发育初期补充叶酸是十分必要的，但更鼓励从备孕期到分娩全程补充叶酸，具体剂量仍需根据自身情况遵医嘱调整。
除了准妈妈，祖尧表示，备孕中男性也应当补充叶酸。
根据遗传学规律，通常情况下MTHFR突变一定概率会遗传给下一代。
男性应当明确自己的MTHFR分型，这有助于医生评估叶酸补充剂量。
男性补充叶酸会提高精子质量，应当在备孕前3个月内积极遵照医嘱补充叶酸，同时这也有利于后续胎儿发育。
相关论文信息：
https://doi.org/10.3390/biology11010028
《中国科学报》 (2022-03-10 第3版 综合 原标题为《叶酸补充越多越好？否！》)
编辑 | 赵路
排版 | 郭刚
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