瑞金医院沈柏用：在胰腺癌“警报”拉响之前“报警” 环球聚焦

胰腺癌被称为“癌中之王”，由于早期没有明显的临床症状，被发现时大多已是晚期。

(资料图片仅供参考)

在第25届上海国际生物技术与医药研讨会临床需求驱动的创新药物开发研讨会上，上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长沈柏用介绍，全世界患胰腺癌的人，拥有一年生存率的是20%以上，拥有五年生存率的是7%-10%。“如果我能让患者延长生命，甚至一直活着，那将是一件多美好的事情。” 沈柏用说。

这种自我期许为他注入创新药物研发的不竭动力。沈柏用团队在胰腺癌治疗领域已达到世界领先水平，其针对晚期患者的T细胞受体疗法（TCR-T，T Cell Receptor T cell therapy）临床试验已正式开启，这是中国首个胰腺癌免疫治疗新研究，将为患者开辟新治疗路径。沈柏用表示，“我们一定能够做出全世界最好的胰腺癌细胞治疗，我相信这指日可待。”

攻克胰腺癌：从免疫治疗转向细胞治疗

面对“癌症之王”胰腺癌，人类显得有些束手无策。

T淋巴细胞是免疫系统对抗癌症的主要力量，人体的免疫系统可以识别并杀死癌细胞，但癌细胞有时能够逃脱免疫系统的攻击。这是因为癌细胞利用免疫检查点来抑制T淋巴细胞的活性，从而减弱免疫系统对肿瘤的防御力。相对地，免疫检查点的阻断可以重新激活T细胞，帮助免疫系统清除癌细胞。

在众多免疫检查点中，PD-1是一个重要的靶点，在免疫治疗中被广泛应用，在多种癌症治疗中显现良好效果。

然而，这种免疫治疗的方式，在胰腺癌面前效果甚微。沈柏用团队研究发现，PD-1有一些适应的胰腺癌患者，比如有较高的肿瘤突变负荷和微卫星不稳定性，但是总体效果并不尽如人意。“大家熟悉的PD-1等靶向药物治疗在胰腺癌治疗中效果并不好，因此我们将目光投向细胞治疗。”沈柏用说。

“我们转向具有‘导弹’功能的T细胞，它能够识别癌细胞，进行专门的攻击，这是它与PD-1最大的区别。”

和PD-1等靶向药物治疗相比，沈柏用团队研发的细胞治疗的技术有了明显的突破。“我们通过患者自身T细胞受体识别肿瘤，并进行肿瘤杀伤和清除。通过基因工程方法分离识别肿瘤的T细胞受体，并在体外将这些T细胞受体装载在患者自身T淋巴细胞，制备成TCR-T细胞，可使患者自身的T淋巴细胞获得识别自身肿瘤并杀伤肿瘤的能力。”沈柏用表示，“在胰腺癌治疗中，我们用这种技术成功地进入了临床，目前的效果非常理想。”

瑕瑜互见，沈柏用坦言，目前的T细胞疗法并不适合所有的胰腺癌患者。“PD-1是一个普适性的治疗方法，目前采用T细胞疗法的前提条件是患者符合我们研制的KRAS或/和TP53基因突变两个亚型。”他介绍，目前符合配型的患者约占胰腺癌患者总数的10%。“我们在不断研制新的突变的点。随着亚型范围的扩大，能够治疗的患者比例会越来越高，我相信未来TCR-T一定能够覆盖大部分胰腺癌的突变亚型。”沈柏用充满信心。

从基础到临床：我们能做什么？

“我们需要回答一些理论上的重大科学问题，比如说胰腺癌分子分型、为什么会生癌、癌细胞是怎么长起来的。”沈柏用对基础研究期待颇多，同时，作为一名临床医生，他也希望能突破目前治疗的瓶颈。

胰腺癌治疗中的一大瓶颈是早期诊断率低下。沈柏用说，胰腺的早期诊断率只有20%，绝大多数胰腺癌患者确诊时已经是中晚期。然而，早期胰腺癌患者与晚期患者的五年生存率有显著差别。面对如此凶险的“癌王”，早期诊断对胰腺癌的整体治疗至关重要。

沈柏用介绍，胰腺癌的诊断标准通常有两个：一个是影像学检查，包括CT、磁共振、PET-CT等；另一个是检查肿瘤指标CA19-9的升高。CA19-9是一种肿瘤生物标志物，血清中CA19-9的测定被广泛应用于胰腺癌的鉴别诊断和病情监测。在健康个体的血清中, CA19-9的浓度低，但当存在胰腺癌等恶性肿瘤时CA19-9浓度将升高。

但用这些传统的方法来进行检测，都落在了胰腺癌“警报”的身后。如果根据前者，能被影像学看见的肿瘤“已经很大了”；依靠后者，“CA19-9升高如果大于100U/ml，基本上就是胰腺癌。”

沈柏用和团队试图跑赢“癌王”，在“警报”拉响之前“报警”。通过自研试剂盒，他们尝试比肿瘤指标更早发现癌症。“只要有癌细胞，理论上就会有痕迹，我们目前抓住的痕迹是cfDNA甲基化。”血液中游离的DNA简称cfDNA（circulating free DNA），是指循环血液中的核酸类物质。cfDNA存在于人体的各种体液中，随组织损伤、癌症和炎症反应等发生浓度变化。体内产生的cfDNA分子会被迅速降解，半衰期不到1小时或更短。外周血（即除骨髓以外的血液，是已经被造血器官释放入循环系统参与循环的血）中cfDNA浓度大都小于100 ng/ml，平均值约为30 ng/ml。而在肿瘤患者体内，外周血 cfDNA浓度可高达到1000 ng/ml，平均值约为180 ng/ml。

“通过用试剂盒检测外周血中癌细胞的浓度，我们可以在CA19-9升高前的3—6个月查出胰腺癌。”沈柏用说。

“把胰腺癌高危人群管理起来，对整体胰腺癌的早期诊断是非常有益的。”沈柏用说，“每年有3000到4000个胰腺患者到我们胰腺中心治疗，我们有使命、有责任，从临床需求出发改善胰腺癌的早诊和治疗。”

“中国的创新药呼之欲出”

中国胰腺癌治疗在全球范围内取得了令人瞩目的进展，成为“与美国并列的全球领先者”。在第25届上海国际生物技术与医药研讨会临床需求驱动的创新药物开发研讨会上，沈柏用表示成功的因素是多方面的。

“首先，中国的整个研究基础水平，已经跟世界最好水平不相上下了。”他接着分析了我国的研究氛围。

“中国政府大力支持创新驱动发展，从法律法规到政策支持，鼓励科学家进行创新研究……一句话，国家对于医学科研人员的专利保护、专利转化（进一步规范）完全松绑了，我就是亲历者。”

在沈柏用看来，这种良好的大环境，是其团队取得现有成果的一个重要条件。另外，中国人口众多，积累了大量的样本，这为临床研究提供了宝贵资源。相比其他国家，中国能够拥有更多患者对象，为胰腺癌治疗的研究和实践提供了更广阔的平台。

“转化医学成果及生物医药产业发展”圆桌讨论

在研讨会的“转化医学成果及生物医药产业发展”圆桌讨论环节，沈柏用呼吁“我希望社会各界都能来关注创新药，包括资金的支持，这对整个新药的研发是非常重要的。因为意义不仅仅在能够产生多少销售的回报，更是解决了整个疾病领域的一部分问题。”

“我觉得中国的创新药呼之欲出。

在胰腺癌细胞治疗领域，

我们目前在全球第一方阵中进行PK，

我们一定能够做出

全世界最好的胰腺癌细胞治疗，

我相信这指日可待。”

沈柏用目光坚定地说。

关键词：