环球快讯:胰腺癌的4大类高危人群，建议重视早期筛查

胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，5年生存率约为10%。在中国，据全国肿瘤登记中心统计，胰腺癌发生率居所有恶性肿瘤的第9位，病死率居第6位，主要原因在于中国的胰腺癌早期诊断率与国际先进水平仍有差距，胰腺癌高危人群早期筛查尚未普及，以及重视筛查意识不足。

为此，中华医学会消化内镜学分会胰腺疾病协作组牵头组织国内胰腺疾病领域专家，由南京大学医学院附属鼓楼医院消化内科成立共识起草小组对共识意见进行起草和修订，最终共同制订“中国胰腺癌高危人群早期筛查和监测共识意见（2021年，南京）”。本文将介绍胰腺癌早期筛查的目标人群。

1、遗传性胰腺癌高危个体

(资料图片)

遗传性胰腺癌高危个体指有胰腺癌家族史或已证实携带胰腺癌易感基因（突变携带者）的个体。如果1个家庭中至少有2个互为一级亲属的成员被诊断为胰腺癌，则认为该家庭有胰腺癌家族史。

胰腺癌家族史家系中的个体患胰腺癌的风险与患胰腺癌的一级亲属的例数直接相关，有1个患胰腺癌一级亲属的个体患癌风险为一般人群的4~6倍，当一级亲属患癌例数达到3人时，该个体患癌风险增加至一般人群的17~32倍。随着家族中胰腺癌发病年龄的降低，风险可能进一步增加。有家族性胰腺癌的高危个体终生具有患胰腺癌风险。因此，建议对有胰腺癌家族史的个体进行胰腺癌早期筛查。

黑斑息肉综合征患者（STK11基因突变携带者）患胰腺癌风险为一般人群的132倍，且诊断为胰腺癌时较年轻（平均发病年龄为40.8岁），而CDKN2A基因突变携带者患胰腺癌风险为一般人群的13~39倍。

对胰腺癌高危个体长期随访结果表明，在已确定的高危基因突变携带者中，胰腺癌诊断率较高，其中黑斑息肉综合征患者（2/9）和CDKN2A基因突变携带者（7%，7/96）的发病率较高。本共识建议对所有黑斑息肉综合征患者（STK11基因突变携带者）和CDKN2A基因突变携带者均进行胰腺癌早期筛查，无论患者是否有胰腺癌家族史。

2.新发糖尿病患者

目前尚无对新发糖尿病的权威定义，结合已发表的高质量文献，本共识将新发糖尿病定义为既往无糖尿病病史、24个月内确诊糖尿病。越来越多研究表明，新发糖尿病是无症状胰腺癌的临床表现。研究发现年龄≥50岁的新发糖尿病患者被认为是散发型胰腺癌的高风险人群，0.85%50岁以上的新发糖尿病患者会在3年内被诊断为胰腺癌。

2020年，意大利一项针对新发糖尿病患者胰腺癌早期预测的多学科共识指出，诊断糖尿病时年龄>50岁、体重指数低和/或出现不明原因的体重减轻、空腹血糖水平高或血糖难以控制的人群患胰腺癌风险较高。

基于诊断新发糖尿病时的年龄、体重变化、血糖变化等组成的评分系统而构建的胰腺癌新发糖尿病富集模型，有助于确定新发糖尿病患者中胰腺癌高危人群，但目前尚无统一完善的胰腺癌新发糖尿病富集模型，对新发糖尿病相关胰腺癌的早期监测方案也无定论。

结合目前国内外最新研究进展，本共识推荐50岁以上且体重指数低和/或出现不明原因体重减轻，以及短期内血糖波动较大的新发糖尿病患者进行胰腺癌早期筛查。

一项前瞻性研究对接受胰腺癌筛查的遗传性胰腺癌高危人群进行随访，结果显示20%的个体存在空腹血糖异常，其中1例患者被诊断出新发糖尿病。如果同时具有胰腺癌家族史、糖尿病病史、吸烟史，患者患胰腺癌的风险将增高至健康人群的10倍以上。因此，本共识推荐遗传性胰腺癌高风险个体中的新发糖尿病患者应进行胰腺癌早期筛查。

3.慢性胰腺炎患者

慢性胰腺炎是胰腺实质逐渐被纤维组织取代并造成胰腺功能和形态发生不可逆改变的炎症过程。我国慢性胰腺炎研究组发起的一项多中心、回顾性研究发现，慢性胰腺炎患病率从1996年的3.08/10万增高至2003年的13.52/10万。

我国慢性胰腺炎患者以特发性为主（76.6%），其次为酒精性（18.8%）、胰管解剖异常（2.9%）和遗传性（1.2%）。胰腺炎引起的炎症和损伤可导致腺泡导管化生，并逐渐发展为胰腺癌，因此，慢性胰腺炎同样也是胰腺癌的危险因素。

1993年，1项包括6个国家共计1552例慢性胰腺炎患者的大型多中心队列研究结果显示，慢性胰腺炎患者10年和20年的累积胰腺癌发生风险分别为1.8%和4.0%。中国人群中慢性胰腺炎患者3年、5年和10年的胰腺癌累积患病率分别为0.6%、1.0%和1.3%。因此，慢性胰腺炎是胰腺癌发生的高危因素，应将慢性胰腺炎患者纳入胰腺癌早期筛查。

遗传性胰腺炎是罕见的慢性胰腺炎类型之一，仅占非酒精性慢性胰腺炎的8.7%，患病率为（0.13~0.57）/10万，在中国仅占慢性胰腺炎发病原因的1.2%。与其他原因引起的胰腺炎相比，遗传性胰腺炎的特点包括发病早和患胰腺癌的风险显著增加。

遗传性胰腺炎是一种常染色体显性遗传疾病，65%~100%的遗传性胰腺炎由PRSS1突变引起，p.R122H和p.N29I是较常见的突变位点。PRSS1突变携带者症状发生后70年的癌症累积发生风险高达44%。当慢性胰腺炎患者具有胰腺炎家族史或临床上经相关辅助检查不能明确原因时（排除酒精性、胆源性、高脂血症性、药物性和先天性等原因），需高度怀疑遗传性胰腺炎，推荐对患者行外周血基因突变检测，尤其要明确是否携带PRSS1基因突变。

据报道，约51.4%的慢性胰腺炎患者存在慢性胰腺炎的易感基因突变，除PRSS1外，糜蛋白酶C、囊性纤维化跨膜传导调节蛋白、丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal 1型（SPINK1）这些基因突变被认为与慢性胰腺炎的早期发生显著相关。此外，羧基酯脂肪酶杂合等位基因（CEL-HYB）被认为是慢性胰腺炎的危险因素，但在亚洲人群中CEL-HYB和羧肽酶A1基因与慢性胰腺炎发生无关。

一项基于中国人群的前瞻性研究显示，相对于突变阴性的慢性胰腺炎患者，携带SPINK1基因突变的慢性胰腺炎患者的胰腺癌发生风险并未升高。

基于目前的研究，除PRSS1外，其他易感基因（包括SPINK1、囊性纤维化跨膜传导调节蛋白、糜蛋白酶C、羧肽酶A1、CEL-HYB）与胰腺癌发生的关联性证据不足。

4.胰腺囊性肿瘤患者

随着影像学检查的普及，无症状胰腺囊性肿瘤的发现率逐年升高。与一般人群相比，胰腺囊性肿瘤患者患胰腺癌风险更高，RR可高达22.5（95%置信区间11.0~45.3）。胰腺囊性肿瘤涵盖范围很广，不同类型的胰腺囊性肿瘤的恶性风险差异很大，其中黏液性胰腺囊性肿瘤被认为具有较高的癌变风险。15%的胰腺癌被认为由黏液性胰腺囊性肿瘤引起，包括黏液性肿瘤（IPMN）和胰腺黏液性囊腺瘤（MCN），IPMN占大多数。

IPMN指源于主胰管和/或分支胰管有大量黏液分泌的乳头状肿瘤，根据胰腺内受累的位置和程度可以将IPMN分为MD-IPMN、BD-IPMN和MT-IPMN。

据报道，MD-IPMN和MT-IPMN患者的恶性风险高，在38%~68%，而BD-IPMN患者的恶变风险相对较低，文献报道在11%~30%不等。除此之外，一些少见的胰腺囊性肿瘤包括实性假乳头状瘤（SPN）和囊性神经内分泌肿瘤（cNET）也被认为具有潜在恶性。

目前关于胰腺囊性肿瘤的管理仍然存在一定的争议，国内外相关指南推荐，对癌变风险较高的胰腺囊性肿瘤（包括MCN、SPN、cNET、IPMN）患者进行胰腺癌早期筛查，对MCN、SPN、cNET、MD-IPMN和MT-IPMN患者进行多学科诊疗讨论并择期外科切除，将BD-IPMN患者纳入筛查程序。

鉴于难以明确胰腺囊性肿瘤的具体类型，部分病变随访策略争议较大，建议一旦诊断为胰腺囊性肿瘤即至高水平的胰腺专科中心进行胰腺癌早期筛查，必要时经多学科诊疗讨论后制订随访监测方案。

参考文献：中华医学会消化内镜学分会胰腺疾病协作组.中国胰腺癌高危人群早期筛查和监测共识意见（2021年，南京）[J].中华消化杂志，2022，42（3）：145-157.

关键词： 慢性胰腺炎 囊性肿瘤 基因突变